近日，華南農(nóng)業(yè)大學獸醫(yī)學院、動物疫病防控全國重點實驗室黃耀偉教授、王斌副教授課題組，與浙江大學朱書研究員等團隊合作，在imeta（中科院一區(qū)；IF=33.2）上發(fā)表題為A gut microbiota‐bile acid axis inhibits the infection of an emerging coronavirus by targeting its cellular receptor aminopeptidase N的研究工作（imeta, 2025:e70061），揭示腸道共生菌脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）通過其編碼的膽鹽水解酶（BSH）調(diào)控宿主膽汁酸代謝，所產(chǎn)生的石膽酸（LCA）直接抑制豬丁型冠狀病毒（porcine deltacoronavirus, PDCoV）纖突蛋白（S）與其細胞受體氨基肽酶N（APN）互作從而拮抗PDCoV入侵腸上皮細胞的新機制，為豬腸道冠狀病毒的臨床防治提供了新策略及新思路。

 

　　從腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控病毒感染的新視角對以疫苗免疫為主的傳染病防控策略進行有效補充與支撐，不但在解析公共衛(wèi)生學及獸醫(yī)傳染病學基礎科學問題方面具有重要意義，也符合國家保障健康養(yǎng)殖，實現(xiàn)畜牧業(yè)可持續(xù)、綠色發(fā)展的重大戰(zhàn)略需求。近年來多項研究表明膽汁酸代謝在宿主的抗病毒免疫應答中扮演著關鍵角色，并且受到腸道菌群的嚴格調(diào)控。合作團隊的前期工作以豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（SADS-CoV）為模型，揭示了初級膽汁酸通過小窩蛋白依賴的內(nèi)吞途徑促進豬腸道冠狀病毒入侵腸上皮細胞的分子機制（PLoS Pathog., 2022）。最近其它研究也證實熊去氧膽酸（UDCA）可通過抑制膽汁酸受體FXR下調(diào)新冠病毒（SARS-CoV-2）受體ACE2的表達，進而拮抗SARS-CoV-2的感染（Nature, 2023）。然而，在這一過程中，具體是哪些核心腸道共生菌群參與介導了膽汁酸對冠狀病毒感染上皮細胞的調(diào)控，其背后的分子機理如何，仍是感染微生態(tài)學領域亟待探索的重要科學問題。

 

　　PDCoV是一種全球流行的新發(fā)豬腸道冠狀病毒，引發(fā)仔豬腹瀉并造成養(yǎng)豬業(yè)經(jīng)濟損失。近期報道PDCoV在海地兒童中發(fā)生跨物種傳播（Nature, 2021），凸顯其公共衛(wèi)生威脅。合作團隊以該病毒為研究對象，首先通過多組學整合分析，發(fā)現(xiàn)PDCoV感染仔豬后腸道菌群發(fā)生特征性重塑，具有膽鹽水解酶（BSH）活性的脆弱擬桿菌豐度顯著降低，且與病毒載量呈負相關。這一變化導致膽汁酸代謝失衡，其中游離型石膽酸（LCA）水平下降，而結(jié)合型膽汁酸累積。其次，通過PDCoV感染的小鼠模型進一步證實脆弱擬桿菌定植可顯著抑制病毒復制，且該保護作用完全依賴其BSH酶活性。利用基于豬小腸類器官的PDCoV體外感染模型證實，脆弱擬桿菌代謝衍生的LCA能夠以劑量依賴方式阻斷PDCoV感染。機制研究表明，LCA通過嵌入病毒S蛋白受體結(jié)合域（RBD）與宿主細胞受體豬APN（pAPN）的結(jié)合界面，競爭性阻斷病毒入侵。該抗病毒機制獨立于膽汁酸受體（FXR/TGR5）信號通路及先天免疫應答系統(tǒng)，是首例菌群代謝物通過阻斷方式抑制冠狀病毒體內(nèi)感染上皮細胞的報道。最后，研究團隊驗證了口服LCA能夠顯著緩解PDCoV感染仔豬的臨床癥狀，降低腸道病毒載量并改善組織病理損傷。

 

　　綜上，本研究建立了“脆弱擬桿菌-BSH-LCA”代謝軸通過靶向病毒細胞受體APN拮抗腸道冠狀病毒入侵與感染的完整機制框架，揭示了菌群代謝物通過直接競爭性抑制病毒-受體結(jié)合的非免疫防御新途徑，為腸道共生菌群如何通過特定膽汁酸調(diào)控冠狀病毒感染提供了新的見解。此前課題組已報道了豬APN為PDCoV細胞受體（J Virol., 2018）；并發(fā)現(xiàn)其它四個種屬（人、雞、貓、小鼠）APN均可介導PDCoV入侵細胞，解析了PDCoV何以跨種傳播的分子基礎（J Virol., 2021）；最近闡明與PDCoV同一病毒屬的三種野禽丁型冠狀病毒或可通過雞或豬APN入侵細胞，提示自然界種類繁多的丁型冠狀病毒具備潛在的從野禽到家禽、以及從鳥類到哺乳類的跨種傳播風險（J Virol., 2023）。本研究是以上系列工作的延續(xù)與應用。

 

　　華南農(nóng)業(yè)大學動物疫病防控全國重點實驗室為文章第一單位。浙江大學朱書研究員和華南農(nóng)業(yè)大學黃耀偉教授為本文共同通訊作者。博士生張雅晴、獸醫(yī)學院王斌副教授、湘湖實驗室（農(nóng)業(yè)浙江省實驗室）楊永樂副研究員和浙江大學博士生孟錦鑫為本文共同第一作者。該工作受到國家自然科學基金-廣東省聯(lián)合基金重點項目（U22A20521）、青年基金項目（32302873和32402856）、浙江省自然科學基金重點項目（LZ22C180002）、十四五國家重點研發(fā)計劃（2021YFD1801103）和嶺南實驗室科研項目（NG2022001）的資助。

 

　　論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70061