近日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所微生物與酶工程創(chuàng)新團隊和生物技術(shù)研究所微生物蛋白設(shè)計與智造創(chuàng)新團隊合作，開發(fā)了基于預(yù)訓(xùn)練蛋白語言大模型的蛋白高表達預(yù)測與設(shè)計新策略，實現(xiàn)蛋白質(zhì)語言大模型與基因表達深度融合，為高效創(chuàng)制高性能蛋白產(chǎn)品提供了新的思路與工具。相關(guān)研究成果發(fā)表在《先進科學(xué)（Advanced Science）》。
蛋白質(zhì)的高效、可溶性異源表達是酶蛋白變成酶產(chǎn)品的關(guān)鍵核心環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的策略包括更換表達宿主、表達載體或添加分子伴侶等，但這些策略很大程度上依賴研究人員的經(jīng)驗并且需要大量的實驗驗證，缺乏對蛋白質(zhì)序列與其表達之間關(guān)系的認識。
本研究基于遷移學(xué)習(xí)理論，開發(fā)了國產(chǎn)化的預(yù)訓(xùn)練蛋白質(zhì)語言模型MP-TRANS，該模型架構(gòu)包含8層Transformer模塊，總計擁有87,164,000個參數(shù)，預(yù)訓(xùn)練階段高效利用了8張國產(chǎn)NPU計算卡。通過進一步對MP-TRANS模型進行下游任務(wù)的微調(diào)，構(gòu)建了蛋白質(zhì)表達量預(yù)測與分子設(shè)計平臺。該平臺包括88種不同宿主的表達量預(yù)測模型MPB-EXP，平均準(zhǔn)確率為0.78，超越了傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)技術(shù)，成為當(dāng)前支持最多表達宿主的預(yù)測模型，可廣泛適用于多類表達宿主。此外，本研究創(chuàng)新性地提出了氨基酸表達指數(shù)（AEI）概念，并據(jù)此開發(fā)了相對氨基酸偏好強度（SRAB）評估工具，為蛋白質(zhì)表達提供了精確的量化工具。在此基礎(chǔ)上，我們進一步開發(fā)了突變體生成模型MPB-MUT，通過智能重構(gòu)目標(biāo)蛋白序列，有效提升了其在特定宿主中的表達效率。最終，借助該平臺，實現(xiàn)了木聚糖酶、纖維素酶及PET塑料降解酶在大腸桿菌中可溶性表達量的顯著提升。
該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院創(chuàng)新工程項目的資助。模型構(gòu)建過程中，得到河北人工智能計算中心提供的計算資源支持。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所田健研究員、黃火清研究員和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所關(guān)菲菲副研究員、劉波研究員為論文共同通訊作者，碩士研究生劉拓宇和張銥洋為論文共同第一作者。
原文地址：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407664
